Глиомы являются основной причиной смертей, связанных с раком, у молодых людей.
Около 7000 пациентов имеют общую генетическую мутацию, которая влияет на фермент изоцитратдегидрогеназу 1. Мутированный фермент mIDH 1 производит молекулу 2-гидроксиглутарат, перепрограммирующую опухолевые клетки и их окружение. Одобренные FDA ингибиторы блокируют выработку этой молекулы, однако такие глиомы могут рецидивировать, и при рецидиве они неизлечимы.
Этот мутированный фермент, называемый mIDH 1, может продуцировать молекулу, которая может перепрограммировать как опухолевые клетки, так и среду, в которой они растут.
Молекула, известная как 2-гидроксиглутарат, также может циркулировать в крови и перепрограммировать иммунные клетки в костном мозге.
Хотя существуют одобренные FDA ингибиторы, которые могут блокировать производство 2-гидроксиглутарата, эти типы глиом могут рецидивировать, и когда это происходит, они неизлечимы.
Что нашли в новом исследовании глиом?
В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, исследователи из Мичиганского университета обнаружили новый путь, который сенсибилизирует глиомы mIDH 1 к излучению в клетках глиомы человека и мыши mIDH 1 и мышиных моделях.
«Этот тип опухоли поражает молодых пациентов, чья иммунная система может бороться с глиомой», — сказала Мария Кастро, доктор философии, профессор нейрохирургии и член онкологического центра Рогеля.
Тем не менее, он продолжает медленно расти и может повторяться, что подчеркивает необходимость новых методов лечения.
В настоящем исследовании команда разработала модели мышей с глиомами, которые имели мутацию mIDH 1 и напоминали болезнь человека.
Используя эти модели и клетки глиомы mIDH 1 человека, которые были получены из хирургической биопсии, исследователи обнаружили, что путь аутофагии был обнаружен.
Они также обнаружили, что клетки глиомы mIDH 1 устойчивы к лучевой терапии, которая является одной из стандартных процедур лечения для пациентов.
«Эти опухоли растут медленно, потому что их повышенная аутофагия помогает им более эффективно очищать свой клеточный мусор», — сказал Кастро.
«Они также обладают повышенными возможностями восстановления ДНК. Вот почему они не реагируют на лучевую терапию, которая работает, нацеливаясь на ДНК».
Как доставить лекарство в опухоль мозга?
Ориентация на сигнальные пути при глиомах с использованием химиотерапии была сложной задачей, потому что большинство доступных лекарств не могут пересечь гематоэнцефалический барьер.
Современные ингибиторы аутофагии сталкиваются с одной и той же проблемой и вызывают несколько побочных эффектов.
Чтобы решить эту проблему, команда разработала наночастицы, которые могут быть введены в кровоток.
Эти наночастицы смогли достичь опухоли и доставить небольшие РНК, которые могли блокировать путь аутофагии.
Упаковка небольших РНК в наночастицы является инновационным способом обеспечения того, чтобы фармацевтический груз мог эффективно проникать в опухоли головного мозга, как только они это делают, наночастицы локально высвобождают лекарства там, где они должны действовать, чтобы убить раковые клетки».
Joerg Lahann, Ph.D., Wolfgang Pauli Collegiate Professor of Chemical Engineering, University of Michigan
Помогает ли блокада аутофагии при облучении?
Исследователи обнаружили, что, когда они ингибировали аутофагию и лечили мышиные модели излучением, 60% животных излечивались от опухолей и выживали в течение длительного времени без развития опухолей.
Наночастицы не вызывали никаких токсических побочных эффектов.
Затем ученые имплантировали еще одну опухоль животным, которые устранили свои первоначальные опухоли.
Они обнаружили, что эти мыши устранили рецидивирующую опухоль без какого-либо дальнейшего лечения.
У мышей были специфические Т-клетки, которые несли память о том, как защитить организм от опухоли. Т-клетки остаются в спящем состоянии после того, как первоначальный рак погибает. Однако, когда опухоль возвращается, они пробуждаются и размножаются, устраняя новую опухоль.
«Мы хотели бы еще больше разгадать молекулярные механизмы, которые приводят к противоопухолевому иммунитету», — сказал Кастро.
Понимание того, что вызывает иммунологическую память, поможет блокировать рецидив рака.
Команда также надеется провести клинические испытания фазы 1, где они будут использовать комбинацию лучевой терапии и лечения с помощью инженерных наночастиц.
Вопросы и ответы
Почему глиомы с мутацией mIDH1 не реагируют на лучевую терапию?
У таких опухолей повышена аутофагия, что помогает им эффективнее очищать клеточный мусор, и усилены способности к восстановлению ДНК. Поэтому лучевая терапия, нацеленная на ДНК, оказывается неэффективной.
Как исследователи обошли гематоэнцефалический барьер для лечения глиомы?
Команда разработала наночастицы, которые вводят в кровоток. Они достигают опухоли и доставляют малые РНК, блокирующие путь аутофагии, локально высвобождая препарат без токсических побочных эффектов.
Что произошло с мышами после комбинированного лечения аутофагии и облучения?
У 60% животных опухоли исчезли, и они долго жили без признаков болезни. При повторной имплантации опухоли мыши отторгли её без лечения благодаря Т-клеткам иммунологической памяти.
